两款RAS新药同步出击，这家“明星公司”加速挺进肺癌一线治疗

Zoldonrasib一线联合治疗ORR达到82%

Zoldonrasib是一款口服RAS G12D选择性共价三复合物抑制剂。该药通过与亲环素A形成复合物，选择性识别并抑制处于激活状态的RAS G12D，进而阻断下游细胞生长和存活信号。此次披露的临床数据来自zoldonrasib联合标准治疗（帕博利珠单抗及含铂双药化疗），一线治疗RAS G12D突变NSCLC患者的研究。

本次分析共纳入38例患者，其中28例至少接受了8周随访，可进行疗效评价。截至2026年5月11日，中位随访时间为3.4个月。结果显示，zoldonrasib联合标准治疗的ORR为82%，其中包括已确认和待确认的缓解；疾病控制率（DCR）达到100%。

▲Zoldonrasib联合标准治疗的缓解数据（图片来源：参考资料[2]）

基于上述结果，Revolution Medicines近期已经启动全球3期RASolve 308研究，评估zoldonrasib联合标准治疗作为转移性RAS G12D突变NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性。

Elironrasib确认ORR达到85%，6个月无进展生存率为95%

Elironrasib是一款口服RAS G12C选择性共价抑制剂。此次公布的研究同样评估了该药联合帕博利珠单抗及含铂双药化疗，用于一线治疗RAS G12C突变NSCLC患者。

截至2026年5月11日，本次分析纳入39例接受至少14周随访的患者。在中位随访时间为8.7个月时，elironrasib联合标准治疗的经确认ORR达到85%，DCR为97%。初步无进展生存期（PFS）结果还显示，估计6个月无进展生存率为95%。

▲Elironrasib联合标准治疗的缓解数据（图片来源：参考资料[2]）

这些结果支持Revolution Medicines计划开展全球3期RASolve 307研究，进一步评估elironrasib联合一线标准治疗用于转移性RAS G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。公司预计于2026年第四季度启动该研究。

从后线单药探索向一线联合治疗延伸，RAS抑制剂开发呈现三点变化

两组新数据反映出RAS抑制剂开发正在沿着三个方向持续推进。

首先，直接靶向RAS的研究范围正从G12C向G12D等更多突变亚型扩展。KRAS G12C抑制剂的临床开发验证了直接靶向RAS突变蛋白的可行性，而G12D等亚型具有不同的结构特征和生物学行为，需要采用相应的分子设计及验证策略。

其次，治疗策略正在从后线单药治疗向一线联合治疗延伸。后线单药研究主要用于判断候选药物能否直接抑制RAS信号并产生临床缓解；进入一线治疗后，研究需要进一步回答：在现有标准治疗基础上加入RAS抑制剂，能否提高缓解深度、延缓疾病进展，并让更多患者获得持续获益。此次两项研究均将RAS抑制剂与免疫治疗及化疗相结合，尝试通过不同作用机制的协同改善治疗效果。

第三，随着治疗线次前移和联合治疗方案日益复杂，耐药机制研究的重要性进一步上升。RAS驱动肿瘤具有较强的适应能力。即使患者在治疗初期获得缓解，肿瘤细胞仍可能通过靶点改变、旁路信号激活和细胞状态转变等方式恢复生长。

潜在耐药机制可能包括KRAS获得性突变、受体酪氨酸激酶（RTK）反馈激活、MAPK信号恢复、PI3K–AKT–mTOR通路重编程、肿瘤细胞表型可塑性以及肿瘤微环境变化等多种机制。因此，RAS抑制剂研究需要回答的问题，已经从“药物能否产生缓解”进一步扩展至“耐药将以何种方式出现”以及“如何设计更合理的联合治疗方案”。

能够模拟临床耐药演化，并将机制研究、药效评价和生物标志物验证相连接的转化模型，正在成为下一代RAS抑制剂和联合治疗策略开发的重要支持工具。

构建耐药模型体系，支持KRAS G12D疗法开发

围绕KRAS G12D这一被高度关注且具有挑战性的肿瘤靶点，药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）构建了覆盖耐药机制研究与转化验证的一体化模型体系，为创新疗法开发提供系统化支持。

基于对KRAS信号通路生物学及肿瘤适应性进化机制的深入理解，平台成功开发多种KRAS G12D抑制剂诱导的耐药肿瘤模型，涵盖结直肠癌、胰腺癌及肺癌等典型KRAS驱动肿瘤类型，并通过体外诱导与体内筛选相结合的策略，实现耐药细胞系与动物模型的系统构建与验证。相关模型能够有效复现临床中常见的耐药机制，为下一代KRAS抑制剂及联合治疗策略评估提供可靠工具。同时，平台依托一体化体内外药效评价体系和生物标志物评价平台，实现从机制研究到药效评价的闭环验证，支持候选药物在耐药背景下的差异化活性评估与作用机制解析。依托标准化、可扩展的模型开发能力，WuXi Biology能够帮助合作伙伴更早识别潜在耐药风险，加速KRAS G12D靶向疗法的优化与临床转化进程。

从获得初始缓解走向更持久的临床获益

Zoldonrasib和elironrasib此次公布的一线联合治疗数据，为评估RAS抑制剂与免疫治疗及化疗联合应用提供了新的临床数据。随着RASolve 308研究推进以及RASolve 307研究计划启动，研究人员将进一步判断这些初步缓解结果能否进一步转化为更加持久的疾病控制和生存获益。

RAS靶向治疗的后续发展，不仅需要提高初始缓解率，也需要深入理解原发性和获得性耐药机制，建立具有生物学依据的联合治疗方案，并通过生物标志物识别更可能获益的患者。能否更早预判肿瘤在治疗压力下的变化，或将成为推动RAS靶向疗法从初始缓解走向更加持久临床获益的重要一环。