Nature | 恢复皮层去抑制改善亨廷顿病表型

撰文 | 水王星

亨廷顿病（Huntington's disease, HD）是由亨廷顿基因CAG重复扩增导致的常染色体显性遗传性神经退行性疾病，目前尚无治愈手段。现有研究已明确皮层及其下游纹状体回路的功能异常是该病运动症状的核心病理基础，皮层抑制性神经元功能紊乱被认为是重要诱因，但不同皮层神经元亚型在该病中的特异性变化，以及其与运动症状的因果关系始终缺乏系统解析。传统研究多聚焦于整体环路异常，对细胞类型特异性的调控机制探索不足，极大限制了靶向干预策略的开发。

近日，美国加州大学圣地亚哥分校的Takaki Komiyama和德国马克斯普朗克生物智能研究所的Irina Dudanova联合团队在Nature期刊发表题为Restoring cortical disinhibition improves Huntington's disease phenotypes的研究论文。该研究通过长时程在体双光子钙成像（two-photon calcium imaging）技术，首次明确了HD中不同皮层抑制性神经元亚型的特异性活动异常，证实表达血管活性肠肽的抑制神经元（vasoactive intestinal peptide–expressing inhibitory neuron, VIP-IN）功能低下是亨廷顿病上游核心病理节点，特异性激活该类神经元可重塑皮层环路平衡，产生持续数天的运动功能修复效果，为HD的环路干预提供了全新靶点。

研究团队首先选用病理进展更快的R6/2转基因HD小鼠模型，结合头部固定的电动梯任务评估小鼠运动功能。钙成像结果显示，对照组小鼠运动时，皮层VIP-IN活性显著升高，而R6/2小鼠的VIP-IN几乎完全缺失运动相关的活性上调，甚至出现大量神经元在运动期被抑制的现象。与之相反，另外两类抑制性神经元，即表达生长抑素（somatostatin, SST）的抑制性神经元，以及表达小清蛋白（parvalbumin, PV）的抑制性神经元，在R6/2小鼠运动时活性显著高于对照组。下游的初级运动皮层第2/3层和第5层皮质纹状体投射神经元（corticostriatal projection neuron, CStr neuron）运动相关活性在R6/2小鼠中也显著降低。

为进一步确认上述异常的普遍性，研究团队在病理进展更慢的zQ175DN敲入HD模型中重复了相关实验。结果显示，尽管表型程度轻于R6/2模型，zQ175DN小鼠同样存在VIP-IN和CStr neuron低活性、SST-IN高活性的特征，排除了表型来自特定模型的可能性。研究还证实，上述神经元活动异常并非由运动表现下降直接导致，而是HD本身的环路功能紊乱，且个体间VIP-IN活性与运动表现呈正相关。

为了验证表型是否适用于更广泛的行为场景，研究团队将小鼠置于无任务结构的跑轮上记录自发行为下的神经元活动。结果显示，对照组小鼠VIP-IN在运动、理毛、肢体抽动等活跃状态下活性更高，静息状态下活性更低，而R6/2小鼠的这一调控模式完全反转，VIP-IN在活跃状态活性更低，转入静息状态时活性反而升高。SST-IN和PV-IN则在R6/2小鼠的活跃状态下表现出更强的过度激活，这一规律在zQ175DN模型中也得到了复现。

基于上述发现，研究团队选择位于调控上游的VIP-IN作为干预靶点开展光遗传学实验。他们选用0.7 mW的激光强度激活R6/2小鼠运动皮层的VIP-IN，该强度可将VIP神经元的运动相关活性恢复至对照组水平。急性刺激即可显著提升下游CStr neuron的活性，而每隔一日进行一次的规律刺激后，即使在不施加光刺激的测试阶段，R6/2小鼠的CStr neuron活性也较刺激前显著升高，达到接近对照组的水平，提示反复刺激可诱导持久的环路重塑。

行为学评估结果进一步验证了干预的有效性。接受VIP-IN激活的R6/2小鼠，后肢拖拽时长随训练逐渐减少，步态节律性、步频一致性、步幅直线性均显著优于未接受干预的对照组，且这些改善在不同刺激强度下均可观察到。值得注意的是，行为改善效应并不局限于光刺激施加的阶段，在停止刺激后的数天内，干预组小鼠的运动表现仍显著优于未干预组，无需长期持续刺激即可获得持久获益。

该研究首次系统揭示了HD中皮层环路的细胞类型特异性异常，明确了VIP-IN低活性是驱动下游兴奋性神经元功能受损的上游关键节点，突破了传统干预思路的局限，仅需间歇性刺激即可实现持久的环路功能修复。不过该研究属于环路层面的症状缓解策略，无法阻止神经退行性变的进程，未来可与靶向突变亨廷顿蛋白的分子疗法联合使用，为HD的治疗提供了新的方向。