血红素（haem）是细胞中最重要、同时也最需要被严格控制的含铁分子之一。它不仅是血红蛋白的核心组成部分，还参与电子传递、氧化还原反应、以及多种酶和信号过程。血红素不足会直接影响细胞功能，而过量游离血红素又会导致明显的细胞毒性。因此，细胞需要维持高度精确的血红素稳态（haemeostasis）。

对于红系细胞而言，这种需求尤为突出。血红素的合成与珠蛋白（globin）的合成必须保持协调以组装成熟的血红蛋白。但当血红素不足时，如果细胞仍然持续大量合成珠蛋白，未结合血红素的珠蛋白就会积累，增加其错误折叠和聚集的风险。早在半个多世纪以前，科学家就在网织红细胞中发现，血红素能够调节蛋白质翻译。随后，血红素调控的抑制因子（haem-regulated inhibitor，HRI）被鉴定为一种eIF2α激酶。经典模型认为，HRI可以直接结合血红素：血红素充足时，HRI受到抑制；血红素缺乏时，HRI被激活，进而磷酸化eIF2α，启动整合应激反应（integrated stress response，ISR），抑制整体蛋白质翻译。因此，一个长期存在的模型是：HRI本身就是细胞感知血红素水平的“传感器”。但是，一个关键问题一直未得到完整回答：当细胞血红素下降时，HRI究竟是如何知道的？

2026年8月5日，德国慕尼黑大学（LMU Munich）Lucas Jae教授团队（共同一作为张翔和Max-Hinderk Schuler）在 Nature 发表题为 “An ancient mitochondrial program tunes translation to haem availability” 的研究论文，系统解析了血红素缺乏诱导HRI激活的分子机制。

研究发现，尽管哺乳动物HRI确实能够在细胞质中结合血红素，但细胞对血红素缺乏的感知实际上发生在线粒体。血红素不足激活线粒体应激蛋白酶OMA1，促进其切割线粒体蛋白DELE1；随之产生的短形式DELE1（S-DELE1）转移至细胞质并结合HRI，通过促进HRI释放抑制性血红素、诱导其结构重塑及自磷酸化，最终激活HRI-eIF2α-ISR通路。

更有意思的是，这套OMA1–DELE1–HRI轴不仅存在于人类细胞和红系细胞中，还可以在水螅（Hydra vulgaris）中被功能性重建，提示线粒体感知血红素稳态的能力可能出现得远早于血红蛋白介导的氧运输系统。

一、经典模型留下的一个问题：HRI真的能够自己感知血红素吗？

HRI最早是在红系细胞研究中被发现的。在经典模型中，HRI作为一种血红素调控的蛋白激酶，通过感知细胞内血红素水平来决定是否抑制蛋白质翻译。这一模型具有非常清晰的生物学逻辑。当血红素充足时，HRI处于抑制状态，蛋白质翻译保持活跃，红系细胞可以继续合成大量珠蛋白。而当血红素不足时，HRI被激活，磷酸化eIF2α，启动ISR，使整体蛋白质翻译下降，从而避免在血红素不足的情况下继续产生大量未结合血红素的珠蛋白。事实上，HRI后来被发现并不仅仅存在于红系细胞，而是广泛表达于不同组织中，并参与多种非红系细胞的应激反应。与此同时，近年的研究已经建立了另一条重要的HRI激活通路：在线粒体受到应激时，OMA1可以切割DELE1，产生的S-DELE1被释放到细胞质中结合HRI，继而激活ISR。问题在于：血红素缺乏与线粒体应激看起来是两个不同的输入，它们为什么都会汇聚到DELE1–HRI同一个通路？此前的研究甚至提示，DELE1诱导的HRI激活并不会被血红素完全阻断，因此当时很难判断DELE1和血红素究竟是HRI的两套独立输入，还是存在更加直接的机制联系。这正是本研究试图回答的问题。

二、全基因组筛选指向了线粒体

研究团队首先建立了多种诱导细胞血红素缺乏的实验体系。其中包括抑制血红素从头合成的succinyacetone（SA）和N-methyl protoporphyrin IX（NMPP），以及利用双氢青蒿素（DHA）消耗细胞血红素。在这些处理条件下，细胞均表现出明显的ISR激活。接下来，研究人员进行了全基因组筛选。利用CHOP(Neon)作为ISR的检测指标，在约2.19 × 10⁷个单细胞中寻找影响因血红素缺乏诱导ISR的基因。结果非常明确，在显著富集的候选基因中，OMA1和DELE1成为最突出的命中之二。进一步的遗传学实验显示，无论通过哪种方式诱导血红素缺乏，OMA1或DELE1缺失都能够显著削弱ISR激活。这意味着血红素缺乏并不是直接在HRI层面被感知的。至少在遗传学层面，它需要经过一个位于线粒体的OMA1–DELE1模块。

三、OMA1–DELE1架起血红素缺乏和HRI之间的桥梁

OMA1是一种定位于线粒体内膜的应激激活蛋白酶。在经典的线粒体ISR模型中，线粒体应激能够诱导OMA1切割DELE1，使DELE1从线粒体释放到细胞质。本研究发现，血红素缺乏同样可以诱导这一过程。更重要的是，研究人员在多个不同组织来源的人细胞中验证了这一机制。因此，血红素缺乏所诱导的HRI激活并不是某一种细胞类型特有的现象，而是可以被理解为一种更普遍的细胞稳态反应。这一结果也改变了一个长期以来的认识：过去人们习惯于把“血红素感知”和“线粒体应激”作为两个相对独立的过程。现在看来，二者至少在HRI这一节点上存在直接的机制联系。可以将这一过程概括为：Haem deficiency → Mitochondrial sensing → OMA1 activation → DELE1 cleavage → S-DELE1 release → HRI activation → eIF2α phosphorylation → ISR。也就是说，线粒体是血红素缺乏信号进入HRI通路的第一站。

四、DELE1究竟如何激活HRI？

找到OMA1和DELE1之后，接下来的问题更加具体：S-DELE1到底通过什么机制激活HRI？此前已有研究表明，S-DELE1可以结合HRI并激活其激酶活性，但具体机制并不清楚。研究团队首先对HRI的结构和复合物状态进行了系统分析。结果显示，细胞中的HRI主要以二聚体形式存在，其N端和C端结构域均参与二聚化。而S-DELE1与HRI结合后，会显著改变HRI复合物的构象状态。进一步的交联质谱和结构分析提示，DELE1结合之后，HRI多个结构区域之间的相互作用发生明显重排。这提示S-DELE1并不是简单地作为一个“配体”结合HRI，而是在改变HRI的结构状态。但真正关键的发现来自于血红素结合实验。

五、DELE1不是简单地“打开”HRI，而是帮助HRI释放血红素

研究人员发现，HRI本身确实能够结合血红素。HRI的N端结构域中存在参与血红素结合的关键组氨酸残基；破坏这些位点后，HRI结合血红素的能力明显下降。因此，经典模型中的一个重要部分得到了确认：HRI确实可以直接结合血红素。但问题是：这是否意味着HRI自己就是完整意义上的血红素传感器？答案似乎是否定的。进一步实验发现，S-DELE1能够促进HRI释放原本结合的血红素。

也就是说，DELE1与HRI的关系并不是简单的“DELE1 → HRI激活”，而更接近：“DELE1 → 解除血红素对HRI的抑制 → HRI激活”。这一点非常关键。它把过去看似矛盾的两个模型统一起来了。HRI确实是一个血红素结合蛋白。但是在细胞面对血红素缺乏时，真正决定HRI是否进入激活状态的，是来自线粒体的DELE1信号。因此，HRI更准确的角色可能不是一个独立工作的“血红素传感器”，而是一个接受线粒体血红素状态信号并执行翻译重编程的效应器（effector）。

六、从血红素释放到HRI激活：结构重塑是关键

血红素从HRI释放之后，HRI还需要发生进一步的激活。研究团队利用质谱分析了HRI在不同状态下的磷酸化变化。结果显示，S-DELE1能够诱导HRI多个位点发生显著的磷酸化变化，其中T493等位点与HRI活化密切相关。与此同时，HRI的kinase insert（KI）区域也发生了明显变化。结构分析提示：血红素结合状态的HRI，与S-DELE1结合后的HRI，并不是同一个构象状态。DELE1结合并促进血红素释放之后，HRI发生明显的结构重排和自磷酸化，并获得有效招募eIF2α的能力。

这一机制解释了一个此前没有完全解决的问题：为什么一个能够结合血红素的激酶，在血红素下降之后会被激活？答案并不是简单的“血红素自己从HRI上掉下来”。而是，线粒体首先感知血红素缺乏，并通过DELE1主动改变HRI的血红素结合状态和构象，从而解除HRI抑制并启动其激酶活性。相关机制可以概括为：Mitochondria sense haem deficiency → OMA1 cleaves DELE1 → S-DELE1 binds HRI → HRI-bound haem is released → HRI undergoes structural remodeling and autophosphorylation → eIF2α phosphorylation → ISR。这也是本文最核心的机理进展。

七、这一机制在红系细胞中有何意义？

如果OMA1–DELE1–HRI是一条普遍存在的细胞应激通路，那么它为什么又恰好能够解决红系细胞中的血红素–珠蛋白匹配问题？答案与红细胞成熟过程中的一个特殊事件有关：线粒体清除。哺乳动物红细胞成熟过程中会通过NIX等机制清除线粒体。而在线粒体被清除之后，细胞继续进行血红素生物合成的能力也会受到限制。因此，在红系细胞分化过程中，细胞必须在失去线粒体之前，把血红素生产和珠蛋白生产进行精准协调。研究团队在K562红系模型中发现，血红素缺乏能够诱导HRI与S-DELE1的结合，并激活ISR；而删除OMA1、DELE1或HRI均可阻断这一过程。与此同时，HRI缺失、DELE1缺失或使用ISR抑制剂ISRIB，都能够影响β-珠蛋白（HBB）和γ-珠蛋白（HBG）的表达。这些结果说明，红系细胞并不是通过一个孤立的HRI血红素传感器来控制珠蛋白合成，而是通过线粒体–DELE1–HRI轴，将血红素供应状态直接耦合到珠蛋白合成。从细胞生物学角度看，这是一套非常合理的“供需匹配”机制。当血红素不足时：降低珠蛋白合成→ 减少无血红素珠蛋白积累 → 降低蛋白质聚集和蛋白毒性。事实上，研究进一步发现，DELE1通路的遗传破坏会增加蛋白质聚集，支持DELE1依赖的ISR在这种情况下具有保护性作用。

八、这是一条比血红蛋白更古老的通路

如果OMA1–DELE1–HRI信号通路主要是为了协调血红素与珠蛋白，那么一个很有意思的问题是：没有血红蛋白的动物为什么也需要这套系统？答案可能来自进化。研究团队注意到，与人类OMA1、DELE1和HRI具有结构相似性的蛋白广泛存在于没有血红蛋白的无脊椎动物中。其中尤其引人关注的是水螅（Hydra vulgaris）。水螅没有血液，也不存在血红蛋白介导的氧运输。但它同样需要血红素参与各种细胞代谢过程。研究人员随后对水螅同源蛋白进行了功能验证。首先，水螅DELE1可以激活水螅HRI。其次，人类OMA1可以有效切割水螅DELE1。最后，将水螅OMA1–DELE1–HRI系统完整重建到人细胞中后，该系统仍然能够响应血红素缺乏并诱导ISR。因此，这并不是简单的序列保守，而是功能上的跨物种保守。这意味着，线粒体感知血红素稳态并通过DELE1向细胞质传递信号，是一个非常古老的细胞程序。它的出现时间远早于血红蛋白介导的氧运输系统。换句话说，我们今天在红细胞中看到的HRI功能，可能只是一个更加古老的细胞稳态程序在特定细胞类型中的“再利用”。

九、从基础机制到血红蛋白疾病：一个值得进一步探索的方向

这一发现还有一个潜在的转化意义。血红蛋白疾病中，一个重要的治疗方向是重新激活胎儿血红蛋白（HbF）。因此，如何调控红系细胞中的球蛋白的表达，一直是血液学领域的重要问题。研究团队发现，对DELE1通路进行药理学干预可以增强胎儿球蛋白表达。这一结果提示，OMA1–DELE1–HRI轴可能成为调控红系球蛋白生物学的一个新的干预入口。当然，需要强调的是，这项研究目前提供的是机制和概念上的依据，并不意味着OMA1、DELE1或HRI靶向药物已经可以用于治疗相关血红蛋白疾病。但从基础研究角度看，它至少提出了一个新的问题：如果可以精确控制HRI与DELE1、血红素之间的分子关系，是否能够在不造成广泛ISR副作用的情况下，重新设定红系细胞的球蛋白翻译？这可能是值得进一步研究的方向。

十、重新理解HRI：传感器，还是效应器？

从这项工作出发，一个经典概念可能需要被重新定义。HRI长期以来被称为“haem-regulated inhibitor”，其核心功能也被理解为直接感知血红素。但现在看来，HRI可以结合血红素，并不等于HRI独立完成了细胞对血红素状态的感知。在细胞层面，真正的血红素缺乏信号首先发生在线粒体。OMA1负责感知并处理线粒体状态。DELE1负责把这一状态转化为细胞质信号。HRI则承担信号执行和放大的功能。因此，如果把整个系统放在一个更高的层次来看：OMA1–DELE1更像是传感器/继电器模块，而HRI更像是下游执行器。这也解释了为什么HRI可以同时参与不同类型的线粒体应激。HRI并不需要自己“知道”所有上游压力究竟是什么。它只需要接收来自不同上游通路的信号，然后把这些信息转化为eIF2α磷酸化和翻译重编程。

结语

这项研究重新串起了几个此前看似分散的概念：血红素稳态、线粒体应激、DELE1、HRI、ISR、以及球蛋白翻译。过去，我们可能把它们看成不同层面的生物学过程。现在，它们可以被放在同一条信号轴上理解：Haem availability → Mitochondrial sensing → OMA1 → DELE1 → HRI → eIF2α → ISR → Translation。而这条通路最有意思的地方，也许还不是它解释了HRI为什么会在血红素缺乏时被激活。真正令人惊讶的是它的演化历史。一个今天可以帮助红系细胞协调血红素和球蛋白合成的机制，在血红蛋白出现之前，就已经存在于没有血液、没有血红蛋白的动物中。从这个角度看，红细胞中的HRI并不是一个专门为血红蛋白而进化出来的“血红素传感器”。它是一个古老的细胞稳态系统，在漫长的进化过程中被重新利用起来。

生命科学中，很多时候真正有价值的发现，并不是找到一个从未见过的分子，而是发现：一个我们已经研究了几十年的分子，原来一直在执行比我们想象中更加古老、更加普遍的任务。而线粒体，可能正是这场“感知血红素”的故事中，一直被忽略的第一现场。

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